Mùa hè năm 440, Giáo hoàng Sixtô III qua đời, đã muốn Lêô là người kế vị. Ông được giáo sĩ và dân chúng bầu làm Giáo hoàng mới. Tin này đến với Lêô khi ông đã hoàn tất sứ mạng hoà bình ở xứ Gaule. Trở lại Rôma, vị tân Giáo hoàng được tấn phong ngày 29 tháng 9 năm 440.Trước trách nhiệm chất đầy, ông đã sợ:

Và tiếp:

Giáo hoàng Lêô I được một vài sử gia gọi là Giáo hoàng đầu tiên. Trong nhiệm kỳ của ông đế quốc Ðông La Mã bị xâu xé bởi những cuộc tranh chấp, hoàng đế Thêôđôsô III bảo vệ lạc giáo; đế quốc Tây La Mã ở dưới quyền những hoàng đế nhu nhược: Valentinianô III chỉ là một thanh niên 20 tuổi, chỉ có sức mạnh để hưởng lạc, việc triều chính trao vào tay mẹ là Galla Placidia, là người có phẩm chất trang nghiêm của một vị lãnh đạo nhưng lại có thần kinh bất ổn của một người đàn bà, và để đương đầu với sự xâm nhập của bên ngoài, đế quốc chỉ trông vào nghị lực của danh tướng Flavius Aetius.

Quyển gửi Phavianô

Trong triều đại của mình, Giáo hoàng Lêô I đã kiên trì chống bè Pelagian, Manichae và các bè rối khác, ngoài ra ông cũng áp đặt các quy luật để duy trì sự chân thực của đức tin Kitô Giáo. Năm 445, hoàng đế Valentinianô III đã chuyển nhượng cho Giáo hoàng quyền gọi lên Rôma "bất kỳ vụ kiện nào ngàu nghĩ là thích hợp" (Cod. Theod, Novell, tit. 24, De episcoporum ordin).

Giáo hoàng đã có hành động dứt khoát trong cuộc tranh cãi về kitô học do Eutykes nhen nhúm ở Đông phương. Eutykes (378-454) là một đan viện phụ ở Constantinopolis, cho rằng nơi Đức Kitô, Thiên Tính bao trùm nhân tính đến độ chỉ còn thiên tính (lạc thuyết Monophysis). Song người lãnh đạo lại là Dioscorus, giáo chủ Alexandria. Ban đầu chỉ là một cao trào nhằm tiêu diệt mọi vết tích của lạc thuyết Nestorius, bằng việc cách chứng nhiều Giám mục Syria có cảm tình với công đồng Epheso lên án.

Nhưng đến khi Eutykes bị Giám mục Constantinopolis là Flavianô phạt vạ tuyệt thông và thông báo vấn đề cho Giáo hoàng Lêô I, Giáo hoàng đã viết một tông thư về tín lý–sau nổi tiếng dưới nhan đề Quyển gửi Phavianô, bức thư được công bố ngày 13 tháng 6 năm 449 trong đó ông trình bày giáo lý Công giáo về Chúa Giêsu: trong Chúa Giêsu có một ngôi vị, nhưng, trong ngôi vị duy nhất ấy, có hai bản tính, thiên tính và nhân tính. "Cũng trái với đức tin Công giáo như vậy nữa khi đặt ra vấn đề phân chia giữa tác động cứu độ của Lời với tác động cứu độ của Lời hóa thân làm người. Qua việc nhập thể, tất cả mọi tác động cứu độ của Lời Thiên Chúa luôn luôn được thực hiện trong mối hiệp nhất với bản tính loài người được Người mặc lấy vì phần rỗi của tất cả mọi người. Chủ thể duy nhất tác hành nơi cả hai bản tính, bản tính nhân loại và bản tính thần linh, là ngôi vị duy nhất của Lời" (Thánh Lêô Cả, Tomus ad Flavianum: DS 294).

Trong một lá thư gửi cho hoàng đế Leo I ông cũng khẳng định: "Bởi thế, thuyết qui hoạt động cứu độ cho Lời theo thần tính của Người sau khi nhập thể như vậy, một hoạt động cứu độ được thực hiện ‘thêm vào’ hay ‘ở ngoài’ nhân tính của Chúa Kitô, không hợp với đức tin Công giáo (Thư gửi Hoàng Đế Lêô I Promisisse me memini: DS 318 ‘... in tantam unitatem ab ipso conceptu Birginis deitate et humanitate conserta, ut nec sine homine divina, nec sine Deo agerentur humana’. Cũng x DS 317)". Giáo hoàng Lêô I cũng y nhận vạ tuyệt thông Eutykes khiến vấn đề trở thành lớn. Hoàng đế Theodosius II và Dioscorus đứng về phía Eutykes. Eutykes cũng nại sang tòa thánh.

Hội nghị Epheso

Năm 449, hoàng đế Theodosius II mời tất cả những Giám mục ủng hộ vị này về dự hội nghị Epheso. Giáo hoàng Lêô I có cử ba đại diện đến dự và gửi thư tỏ lập trường. Bức thư của ông gửi cho Giám mục Flavianô ở Constantinopolis, để trình bày giáo lý hai bản tính, nhân tính và thiên tính trong một ngôi vị là Chúa Giêsu. Nhưng vị Giám mục chủ tọa là Dioscorus, bạn Eutykes, không cho đọc lá thư đó. Nhóm Eutykes chỉ phải ký nhận Kinh Tin Kính Nicea.

Ngược lại, Giám mục nào nói Chúa Giêsu hai bản tính thì đều bị truất chức. Quân lính triều đình được mời đến để "đánh chết những kẻ phân biệt hai bản tính". Thánh Flavianô bị đánh trọng thương rồi chết. Giám mục Theodoret báo tin cho Rôma và Giáo hoàng Lêô triệu tập một công đồng ở Rôma luận phi công đồng 449, mà lịch sử gọi là "mẻ cướp Epheso" (Latrocinium Ephesinum) (Jugie: Eutychès và Monophysisme trong: Dict. de Théol. Cath – Mansi, Q.VI, 529-1102 và VIII, 1-654). Thế nhưng học thuyết Eutykes được công khai tuyên truyền cho đến hoàng đế qua đời.

Cộng đồng Cacledonia

Theodosius II qua đời vào năm sau. Marcianus (450-457) lên thay, và đứng về phía La Mã. Hoàng đế yêu cầu Giáo hoàng đến chủ tọa công đồng. Nhưng Giáo hoàng Lêo I không thể đi được vì Hung Nô đã xâm lăng đất Ý. Năm 451, một công đồng được họp tại Chalvédonie với sự tham gia của 630 Giám mục. Giáo hoàng cử 5 đại diện: 3 Giám mục và 2 linh mục đến công đồng mang theo thư của ông. Giám mục Dioscorus cũng đến và đề nghị kết án tuyệt thông đức Lêô nhưng không được ai hưởng ứng. Một tháng sau, công đồng di chuyển sang Cacledonia. Một trong những việc thứ nhất của công đồng là xét lại "mẻ cướp Epheso". Dioscorus bị tố cáo về tội lộng hành, bị cách chức và lưu đày. Thánh Flavianô được phục hồi.

Sang phần giáo lý, bản tuyên xưng đức tin của Nicea và bức thư của Giáo hoàng Lêô được đem ra đọc. Trong đó, ông viết: " Chúng tôi tuyên xưng có một Chúa Giê-su Ki-tô, Con một Thiên Chúa, Đấng chúng tôi nhìn nhận có hai bản tính: Thiên tính và Nhân tính mà giữa hai bản tính này không hề có sự lẫn lộn, biến đổi, phân chia hay lìa nhau (in duabus naturis inconfuse, immutabiliter, indivise, inseparabiliter agnoscendum). Sự khác biệt giữa hai bản tính không hề bị mất đi bởi sự kết hiệp, trái lại, các đặc tính của mỗi bản tính này còn y nguyên trong một Ngôi vị duy nhất". Hai bản văn vừa đọc xong, toàn thể nghị phụ đồng thanh hô " Đó là đức tin của các tông đồ. Chúng tôi đều tin như vậy, Phê-rô đã nói qua miệng Lêô" (Petrus locutus est per Leonem). Một trong các đặc sứ của Piô I đã ra lệnh hoan hô ông là "Tổng Giám mục tất cả các Giáo hội".

Tuy nhiên, nhiều Giám mục Hy Lạp, Syria, Ai Cập đã không chịu ký nhận công thức do Công đồng Calcedonia đã soạn theo tinh thần của Giáo hoàng Lêô: "Chúng tôi đồng thanh dạy rằng: Ngôi con, tức Đấng Giê-su Ki-tô Chúa chúng ta, có trọn vẹn Thiên tính và trọn vẹn Nhân tính, là Thiên Chúa thật và là người thật, đồng bản tính với Đức Chúa Cha về Thiên tính và đồng bản tính với chúng ta về nhân tính; sinh bởi Đức Chúa Cha từ trước vô cùng về Thiên tính và về nhân tính đã sinh ra trong thời gian qua vì chúng ta bởi trinh nữ Maria, Mẹ Thiên Chúa, cùng là một Đấng Ki-tô, Ngôi Con, Chúa chúng ta, được sinh ra với hai bản tính, không lẫn lộn, không biến đổi, không phân chia, không lìa nhau… trong một ngôi vị duy nhất". (Mansi, Q.VII, 116). Các Giám mục này cho rằng nếu chấp nhận công thức Calcedonia, tức là đi ngược với công đồng Epheso (431) và không thể dung hòa được với giáo lý của thánh Cyrillô.

Trong công đồng Calcedonia (451) cũng đã biểu quyết điều XXVIII có nội dung như sau: "Vì vấn đề tôn giáo của một đô thị liên quan đến chính trị, nên mong rằng: "Tòa thánh Rôma mới (Constantinopolis) có đầy đủ mọi quyền hành về tôn giáo như Rôma, tuy nhiên vẫn phải đứng "hàng nhì" sau Rôma". "các quyền đã được gán cho toà Rôma cũ một cách công bình, bởi vì thành này đã là thành của Hoàng Đế, cũng vậy các đặc ân ấy cũng được gán cho Rôma mới, được tôn vinh vì sự hiện diện của Hoàng Đế và nghị viện". Đồng thời họ cũng nâng Constantinopolis lên hàng toà Tổng Giám mục có quyền tài phán trên các xứ Pôntô, Á, Thracia, nghĩa là biến Byzancia thành 1 toà giáo chủ, toà thượng phụ.

Các đặc sứ Giáo hoàng Lêô I cực lực phản đối nhưng vô ích. Các ông chỉ còn cách yêu cầu ghi những lời phản kháng đó vào biên bản. Điều này được hoàng đế Justinianus II (685-711) lập lại và khai thác nhân công đồng Trullo (691-692). Giáo hoàng Lêô I khi vừa hay tin về các việc đã xảy ra liền viết cho vợ chồng Marcianô và Pulchêria một bức thư, trong đó ông nói về "khuynh hướng thiếu khôn ngoan", trái ngược với sự hiệp nhất Kitô giáo và với sự bình an của Giáo hội. Nhưng không bao giờ ông nhận được thư trả lời. Chính lúc đó Giáo hoàng Lêô đã lập tại Constantinopolis một đặc sứ thường trực, và người trao cho Giám mục Giulianô thành Cos: Đó là Toà Sứ Thần Toà Thánh đầu tiên.